Nuove cure per la malattia di Parkinson: a che punto siamo?

Dopo la malattia di Alzheimer, quella di Parkinson è la patologia neurodegenerativa più diffusa a livello globale. Anzi, secondo l’Organizzazione mondiale della sanità i casi sono in crescita rapida e risultano quasi raddoppiati nel corso degli ultimi 25 anni circa.

Purtroppo la malattia di Parkinson rimane una sfida significativa dal punto di vista medico: nella maggior parte dei casi non è possibile individuare con precisione una causa, e questo rende anche impossibile a oggi individuare strategie di prevenzione efficaci. Né, al momento, esiste una cura risolutiva, anche se le terapie disponibili possono essere piuttosto efficaci nel mitigarne i sintomi e migliorare quindi la qualità della vita dei pazienti. La ricerca per nuovi e più efficaci trattamenti, comunque, è molto attiva: in quali direzioni sta andando?

Terapie per il Parkinson: dove siamo oggi

Attualmente, il trattamento della malattia di Parkinson è multidisciplinare e si basa essenzialmente su tre strategie, anche in combinazione tra loro:

• la riabilitazione, basata sulla fisioterapia e altri esercizi specifici e mirati, fondamentale sia per i sintomi legati al movimento sia per i sintomi non motori, e i cui benefici sono sempre più noti; 
• la terapia farmacologica, basata in prima linea sulla somministrazione di levodopa (L-DOPA), un aminoacido coinvolto nella sintesi della dopamina, il neurotrasmettitore principalmente interessato nella malattia, e su vari altri farmaci per la gestione specialistica dei sintomi
• Deep Brain Stimulation (DBS) o stimolazione cerebrale profonda, che rappresenta un’opzione terapeutica avanzata per pazienti selezionati e consiste nell’inserimento di elettrodi cerebrali collegati a un neurostimolatore inserito sotto la pelle.

Parkinson: le cure più innovative

Varie ricerche si sono concentrate su versioni più avanzate di queste strategie terapeutiche per renderle più efficaci. Per esempio, circa un anno fa è stata approvata anche in Italia la terapia a base di foslevodopa/foscarbidopa in infusione sottocutanea a somministrazione continua (24 ore al giorno), approvata per le forme avanzate della malattia, con fluttuazioni motorie, quando le altre terapie non danno esiti soddisfacenti. È una novità di non poco conto, perché anche se le infusioni continuative di L-DOPA esistevano già, richiedevano una gastrostomia, cioè l’accesso all’intestino attraverso la parete addominale. Con l’infusione sottocutanea, invece, non c’è più questa necessità e di conseguenza si riducono anche le complicanze procedurali (per esempio le infezioni). Inoltre, l’infusione a somministrazione continua permette anche di mantenere costanti i livelli plasmatici del principio attivo.

Un’altra novità, su cui comunque si lavora da diversi anni, riguarda la DBS, che evolve in forme più avanzate. È il caso della DBS adattativa, che fino a pochi anni fa era sostanzialmente solo sperimentale: si tratta di una tecnologia che, detta in modo semplice, registra i segnali elettrici dal cervello, li analizza e varia la stimolazione di conseguenza. Questo, come mostrano vari studi, evita un’inutile stimolazione continua, permette di seguire la variazione reale dei sintomi e consente una terapia più personalizzata. La DBS adattativa è disponibile in alcuni centri specialistici anche in Italia, ma non è ancora lo standard ovunque.

La ricerca per terapie in grado di modificare la progressione del Parkinson

Un problema chiave degli attuali trattamenti per la malattia di Parkinson è che a oggi non esiste una terapia che rallenti in modo efficace la progressione della patologia. E questo è quindi anche il fulcro di gran parte della ricerca scientifica: non solo terapie che agiscano sui sintomi (comunque ovviamente fondamentali); il tentativo è trovare strategie per rallentare (e meglio ancora arrestare) la degenerazione cerebrale.

Le linee di ricerca al riguardo sono tra loro anche molto differenti e, va detto da subito, nella stragrande maggioranza dei casi sono ancora lontane dalla pratica clinica, sebbene avanzate. Diamo uno sguardo di massima alla direzione in cui procedono. 

Terapie contro l’alfa-sinucleina

L’alfa-sinucleina è una proteina particolarmente abbondante nelle sinapsi dei neuroni e che, nel Parkinson, si ripiega in modo anomalo formando degli aggregati che danneggiano i neuroni stessi. Rappresenta quindi un possibile target terapeutico: l’idea è che se si potesse eliminare, o quantomeno limitare, la presenza di questi aggregati, si potrebbe anche rallentare la progressione della malattia. Sono in corso vari studi che hanno questo obiettivo: tra i più promettenti vi sono quelli basati sugli anticorpi monoclonali, alcuni dei quali sono arrivati alle fasi più avanzate della sperimentazione clinica. 

Farmaci che agiscono sul metabolismo cellulare

Alcuni farmaci nati per il trattamento del diabete sembrano avere anche effetti protettivi sui neuroni. In particolare gli agonisti del recettore GLP-1 sembrano migliorare il metabolismo cellulare e la funzione dei mitocondri, oltre a ridurre i processi infiammatori nel cervello, rallentando la degenerazione dei neuroni dopaminergici tipica del Parkinson. Negli ultimi anni sono stati condotti diversi trial clinici su molecole di questa classe, con risultati ancora contrastanti: alcuni studi hanno suggerito possibili benefici, mentre altri non hanno mostrato effetti significativi sulla progressione della malattia. 

Farmaci mirati a specifici meccanismi genetici

Il 5-10% circa dei casi di malattia di Parkinson è legata a mutazioni genetiche che alterano il funzionamento di alcune proteine coinvolte nei processi di degradazione e riciclo delle sostanze all’interno delle cellule. Alcune strategie terapeutiche in fase di studio cercano di correggere o compensare queste alterazioni, per esempio con molecole che inibiscono l’attività della proteina LRRK2 o che migliorano la funzione dei lisosomi, i compartimenti cellulari responsabili della degradazione delle proteine difettose. Queste terapie sono ancora nelle prime fasi di sperimentazione clinica, ma rappresentano un esempio di approccio più “mirato”, basato sui meccanismi biologici della malattia.

Terapie cellulari

Un’altra linea di ricerca punta a sostituire i neuroni dopaminergici che vanno perduti nella malattia. L’idea è trapiantare nel cervello cellule capaci di differenziarsi in neuroni produttori di dopamina, in modo da ripristinare almeno in parte i circuiti nervosi danneggiati. Negli ultimi anni sono stati avviati studi clinici che utilizzano cellule derivate da cellule staminali pluripotenti, progettate per svilupparsi in neuroni dopaminergici una volta impiantate nel cervello. I risultati suggeriscono che la procedura sia tecnicamente fattibile e relativamente sicura, ma sono davvero molto preliminari: servono studi più ampi e con follow-up più lungo per valutare l’effettiva efficacia clinica.

Terapie geniche

Il principio alla base della terapia genica è quello di intervenire direttamente su un gene per modificarne e correggerne l’attività. Nel caso della malattia di Parkinson, l’idea è di intervenire sul funzionamento delle cellule cerebrali introducendo geni che possano compensare alcuni difetti biologici della malattia. In alcuni casi l’obiettivo è aumentare la produzione di enzimi coinvolti nella sintesi della dopamina; in altri si cerca di introdurre geni che producano fattori neurotrofici, cioè sostanze capaci di sostenere la sopravvivenza dei neuroni. Queste terapie vengono somministrate tramite vettori virali che trasportano il materiale genetico nelle cellule bersaglio del cervello. Anche in questo caso esistono già studi clinici sull’essere umano, ma si tratta ancora di approcci sperimentali.